14 сентября FDA одобрило новый препарат для лечения пациентов с фолликулярной лимфомой (ФЛ), у которых заболевание спрогрессировало после двух линий предыдущего лечения. Это - копанлисиб (copanlisib, Aliqopa®) - новый ингибитор фермента PI3K, разработанный компанией Bayer AG.
Фолликулярная лимфома – это одна из индолентных (то есть медленно развивающихся) форм неходжкинской лимфомы (NHL), на которые приходится 85% от всех лимфом. В США ежегодно диагностируют около 70 тысяч новых случаев NHL, из которых 20% — это фолликулярные лимфомы.
В основе ФЛ лежит накопление (преимущественно в лимфатических узлах) злокачественных клеток В-лимфатического происхождения. В результате спонтанных мутаций, воздействий вирусов или каких-то иных причин, лимфоциты приобретают способность бесконтрольной пролиферации, выживанию и устойчивости к апоптозу.
Способность эта, по крайней мере, отчасти связаны с функционированием механизма В-клеточного рецептора, той самой молекулы, при помощи которой лимфоцит связывается со специфичными для него антигенами.
Механизм В-клеточного рецептора нужен не только для активации и созревания В-лимфоцита, и исполнения его иммунных функций, но и для выживания клетки. Этот механизм состоит из собственно В-клеточного рецептора, состоящего из внеклеточного, трансмембранного и внутриклекточного домена и из системы внутриклеточных молекул-мессенджеров (или медиаторов), которые транслируют активацию рецептора в ядро, включая там механизмы, ответственные за выживание и размножение.
Злокачественный В-лимфоцит узурпирует эти механизмы в свою пользу и начинает размножаться бесконтрольно. Среди этих молекул-мессенджеров есть две, ставшие недавно мишенями для новых таргетных препаратов:
фосфоинозитол-3-киназа (PI3K) и
тирозинкиназа Брутона (BTK)
В основу ускоренного одобрения FDA легли результаты первой части исследования NCT01660451 (CHRONOS-1), опубликованные в Annals of oncology в начале этого лета. Это было открытое неконтролируемое исследование II фазы, изучившее эффективность и безопасность копанлисиба у пациентов с агрессивными и индолентными формами NHL, спрогрессировавших после как минимум двух линий стандартного лечения.
В первую часть исследования были включены 33 пациента с индолентными лимфомами (в том числе 48.5% с фолликулярной) и 30 пациентов с агрессивными формами. Медианный возраст участников составил 54.5 года в индолентной когорте. Медианное количество линий терапии до включения в исследования было 4 (от 2 до 10).
Медианная длительность лечения копанлисибом в индолентной когорте была 22.7 недель или 5.7 циклов, что составило 15 внутривенных инфузий препарата.
Общая частота ответа на лечение (Overall Response Rate; ORR) в индолентной когорте составила 43.8%.
У 20% пациентов с фолликулярной лимфомой был достигнут либо полный ответ (complete response), либо неподтвержденный полный ответ (unconfirmed complete response). Еще у 20% был достигнут частичный ответ (partial response).
Медианное время до развития ответа в индолентной когорте составило 52 дня, а медианное безрецидивная выживаемость (progression-free survival; PFS) – 294 дня или почти 10 месяцев.
Самыми частыми нежелательными событиями) были гипергликемия – 59.5%, гипертензия – 54.8%, слабость – 48.8%, диарея – 40.5%.
Первая линия лечения пациентов с NHL вообще и индолентных в частности – это анти-CD20 терапия, прежде всего, на основе ритуксимаба или его биоаналогов. После прогрессии выбор идет между повтором анти-CD20 режима (с модификациями), иммуномодуляторами, алкилирующими агентами или (теперь) таргетными препаратами против В-клеточного рецептора.
Исследование CHRONOS-1 показало, что ингибитор PI3K копанлисиб обладает эффективностью у сильно предлеченных пациентов с фолликулярной лимфомой. Препарат оказался относительно безопасным – основные TEAE носили временный характер. Однако, лечение копанлисибом потребует от врачей внимания, особенно в отношении гипергликемии и артериальной гипертензии.
В ближайшее время копанлисиб начнет поступать в практику врачей США. На рынке сегодня существуют уже по крайней мере два препарата против этих мишеней: Idelalisib (Zydelig®), производства Gilead, и Ibrutinib (Imbruvica®), производства Pharmacyclics.